Identifican nuevas variantes genéticas asociadas a la toxicidad de la quimio

Un estudio liderado por la investigadora Ceres Fernández, del grupo Predisposición al cáncer y biomarcadores del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago (IDIS), ha identificado variantes genéticas asociadas a la toxicidad de la quimioterapia con fluoropirimidinas en pacientes con cáncer colorrectal. Los resultados, publicados recientemente en el British Journal of Pharmacology, representan un avance significativo hacia la personalización del tratamiento oncológico.

Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) son un problema frecuente durante la quimioterapia y, en muchos casos, condicionan tanto la pauta del tratamiento como el pronóstico de los pacientes. En el caso del cáncer colorrectal, uno de los tumores más prevalentes en nuestro entorno, las fluoropirimidinas —como el 5-fluorouracilo y la capecitabina— constituyen la base del tratamiento en múltiples esquemas. Sin embargo, su administración puede provocar efectos secundarios graves o incluso mortales.

“El desarrollo de estas toxicidades tiene un componente hereditario importante. Existen variantes en nuestro genoma que hacen que algunas personas sean más propensas a sufrirlas que otras”, explica Ceres Fernández. “Hasta ahora, los estudios farmacogenómicos han estado limitados por la falta de cohortes amplias y de datos estandarizados”.

El estudio del IDIS se ha centrado en pacientes con cáncer colorrectal tratados con fluoropirimidinas, empleando un enfoque genómico avanzado que incluye la secuenciación completa de exomas y el análisis integrado de datos multi-ómicos. En total, se analizaron datos de 74 pacientes, recogidos entre 2020 y 2021.

Entre los hallazgos más relevantes se encuentran asociaciones significativas entre ciertas variantes genéticas y la aparición de toxicidades graves:

• MTHFR (rs1801133): Los pacientes con los genotipos AA o AG presentaron una mayor tasa de hospitalización o atención en urgencias por toxicidad (75 %) en comparación con los que tenían el genotipo GG (25 %), con un valor estadísticamente significativo (p = 0,01).

• CYP2C8 (*1/*1): Esta variante se asoció con una mayor incidencia de toxicidad de grado 3–4 (p = 0,02).

• CYP2C9: También se relacionó con un aumento de efectos adversos gastrointestinales, como la diarrea (p = 0,03).

Hasta la fecha, el único biomarcador farmacogenético utilizado de forma rutinaria en oncología para ajustar la dosis de fluoropirimidinas era el gen DPYD. Los nuevos datos proponen ampliar ese panel genético a otros genes implicados en el metabolismo y la reparación del ADN, como MTHFR, CYP2C8 y CYP2C9, lo que podría permitir una mejor predicción del riesgo de toxicidad.

“Con estos resultados proponemos una hoja de ruta para futuros estudios de mayor escala, que nos permitan integrar estas pruebas genéticas en la práctica clínica habitual”, señala la investigadora. “El objetivo es claro: reducir la toxicidad, mejorar la calidad de vida de los pacientes y adaptar el tratamiento a las características individuales de cada uno”.

Este trabajo refuerza la apuesta por una oncología de precisión basada en biomarcadores, que permita tratamientos más seguros y eficaces, y destaca la importancia de seguir invirtiendo en investigación traslacional.

👉 Accede al estudio completo en British Journal of Pharmacology